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引言

   壹系列微球制備技術給用藥的可控性提供了各種各樣的可能。這裏所說的可控包括對活性成分的保護和掩蓋,減緩其溶解速度,使其便於運輸,以及使活性成分具有靶向性。這種技術有利於:準確輸送小劑量強藥效藥物;降低在靶組織或靶器官以外的其他部位的藥物濃度;保護給藥前後或到達作用部位前不穩定的化合物。

   載藥微球的性質是和所需治療效果相關的,是由原料和給藥系統制備工藝決定的。

   藥物載體顆粒可能調控著藥物的體內行為。藥物載體的性質對藥物的清除動力學、組織分布、代謝以及與細胞的相互作用影響很大。改變藥效可以增強療效,但利用藥物載體技術治療疾病,需要詳細了解載體與主要的細胞體系和器官的相互作用。就制劑的生產過程和穩定性而言,對給藥系統的局限性也要有充分了解。現在很多材料可用作藥物載體,包括免疫球蛋白、血清蛋白、脂質體、微球、納米粒、微囊,甚至壹些細胞也可以,如紅細胞。

   抗腫瘤藥物、麻醉拮抗劑、甾體激素、促黃體生成激素釋放激素的類似物、彈性蛋白酶以及其他壹些大分子可制成微球。此外,疫苗、活細胞和組織也可以被包囊。

定義及概述

   微球是壹種近似球形的固體顆粒,粒徑大小為11000μm。它由高分子材料、蠟質材料或其他可以對藥物起保護作用的材料組成,這些材料包括合成生物降解聚合物、改性的天然材料(澱粉類、樹膠類、蛋白質類、脂肪類和蠟質類)。天然聚合物包括白蛋白和明膠;合成聚合物包括聚乳酸和聚羥乙酸。

   根據聚合物和藥物的溶解性和穩定性,以及制備過程的安全性和經濟因素,常選擇適當的溶劑溶解聚合物材料。藥物可以在制備過程中或通過隨後吸附的方式以液態或固態形式存在於微球中(圖1)。圖1顯示了兩種形式的微球:壹種是微囊型,藥物被特殊的囊殼完全包裹;另壹種是微基質型,藥物分散在整個微球基質中。

 

1 微球示意圖。(a)由囊化的核組成的微囊;(b)由藥物均勻分散在顆粒中形成的微基質

 

   微球粒徑小,比表面積大。當微球粒徑位於粒徑分布較小端時有膠體的性質。微球的表面性質非常重要,常常決定了它們的活性。實際上,微球制備的原理是依據界面的形成,包括形成界面邊界的高分子材料交聯的方法。<下面所描述的制備方法雖然並不全面,但大家應該記住壹點,如果遵循前面所說的原則,制備微球的唯壹限制是研究者的想象力。

歷史及前景

   在微球內包裹微量藥物的概念可追溯到20世紀30年代,Bungenberg de Jong和合作者們研究了將藥物包裹於凝聚層中。包囊技術的第壹個商業應用是美國國家收銀機公司(National Cash Register Company)生產的無碳復寫紙。在過去的幾十年裏,該項技術和應用已經有了很大發展,被用於農業、食品、家用產品、醫藥、制圖和化妝品行業。

   自從20世紀60年代開始,微球在制藥行業中的潛在應用可能有以下幾方面:

   ·矯味和掩蓋不良氣味;

   ·固化液態藥物以便於應用;

   ·保護藥物免受外界環境的破壞(濕氣、光、熱、氧化)以及避免藥物對機體的刺激(防止註射時的疼痛);

   ·延緩藥物的揮發;

   ·隔離不相容物(其他藥物或輔料,如緩沖液);

   ·改善粉末的流動性;

   ·使毒性大的藥物應用安全;

   ·有助於水不溶性藥物在水性介質中的分散;

   ·生產緩釋、控釋或靶向制劑

   ·和大的植入劑相比,減少突釋的可能。

   在醫學上,微囊已被應用於活細胞和疫苗的包囊。通過對人工培養的細胞和生物分子(如多肽、蛋白質和激素)進行包囊,可改善生物相容性,避免失活或排異類等免疫反應。微球就如隔離材料,直到需要發揮它們生物活性時才使其起效。生物技術行業應用微球包裹生物體和重組生物體以有效地隔離它們。

藥學上的應用

   許多微囊化制劑是最近上市的,如阿司匹林、茶堿及其衍生物、維生素、胰脂肪酶、抗高血壓類、氯化鉀、黃體酮以及避孕激素類組合物。

   使用氯化鉀微囊(Micro-KR.H.Robins公司)可避免因使用氯化鉀造成的胃腸道並發癥。微囊具有可分散性,可控制離子的釋放,從而降低了因氯化鉀局部濃度過高而造成潰瘍、出血或穿孔的可能。人們還發現微球還可用於註射劑或吸入劑。上市產品數量並沒有反映出開展該領域研究的重要性,也沒有反映出使用該技術所應達到的效益。經濟因素是決定微囊制劑數量的關鍵因素。大多數包囊工藝成本昂貴,需要對設備進行大量投資,而用包衣鍋包衣或噴霧包衣以及噴霧幹燥投資較少,因為這些必要設備公司裏壹般可能都已有了。另外需要在專利上出資,主要是因為大多微囊化工藝已受專利保護。

其他應用

   微囊化在其他行業也有很多應用。最著名的微囊化產品是無碳復寫紙、光敏紙、微囊化的香水,如香水帶”(snap-n-burst)和微囊化的香料(scratch-n-sniff)。所有這些產品通常都是通過凝膠和阿拉伯樹膠復合凝聚制得的。Scratch-n-sniff已經用於兒童書籍、食品以及化妝品香型廣告宣傳中。微囊也被廣泛地用作診斷手段,例如,溫度敏感性微囊用於探測腫瘤的溫度變化。

   在生物技術行業,用微囊化的微生物細胞生產重組蛋白質和多肽。將產品保存在微囊中可能有利於產品的收集和分離。包囊的微生物細胞可以增加生物反應器中的細胞裝載量和產率。微囊越小,效果越好,因為較大的表面積對於通過微囊膜進行氣體交換來說是很重要的。具有半透膜的微囊已用於細胞培養。用傳統的細胞培養方法,貓科動物的乳腺腫瘤細胞系是很難生長的,而在微囊中培養已獲得成功。活性炭微囊已用於血灌註。微囊在醫學上的應用有含抗炎藥物微囊的繃帶。微囊化技術的獨特用途是供給生物體營養。Sea bass幼蟲用全蛋白微囊或用含有脂質的微囊來供給食物,脂質可作為它們食物的壹

種補充。

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微球制備

   在微球的制備中,可控的最重要的理化指標有以下幾點:

   ·粒徑及其分布;

   ·聚合物的相對分子質量;

   ·聚合物和藥物的比例;

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   ·藥物和聚合物的總質量。

   這些指標中的每壹個都可能與微球的制備以及藥物的釋放有關。下面我們將討論微囊的制備(指包衣或包囊體系)和微球的制備(指均勻分布藥物的基質體系)。

1.蠟質包衣法和熱熔法

    蠟可以用於包裹顆粒,在熔融的蠟中通過溶解或分散的手段包囊藥物。在高速攪拌下,將蠟狀溶液或混懸液和冷的溶液(例如液狀石蠟)混合,並持續攪拌至少1h,然後將外相(液狀石蠟)輕輕倒出,將微囊混懸在不混溶的溶劑中,空氣於燥。很多乳液也可以用這種方法制備。例如熱的水溶性藥物溶液分散在熔融的蠟中形成W/O型乳液,再在熱的外水相中乳化形成W/O/W型的乳液,然後將整個體系冷卻,收集微囊。對於水溶性好的藥物,非水相可以防止因藥物溶解於外相而造成的損失。另外壹種方法是當初乳加到外水相時快速降溫。

   用蠟包裹制成微囊雖然便宜且常用,但釋藥比聚合物的微囊要快。巴西棕櫚蠟和蜂蠟可以用作包衣材料,為了得到理想的特性,常把它們混合在壹起使用。用蠟包裹的微囊已成功制成片劑。直徑15μm的氣溶膠顆粒可以由脂肪酸或石蠟蒸氣中冷凝包衣制得。這樣的顆粒在體外溶解速率下降,相應的在 Beagle狗肺部沈積後的吸收速率也下降。

   因為聚酸酐經表面溶蝕降解後形成無明顯毒性的小分子,所以聚酸酐也被用於制備微球。將聚合物和活性物質混合後混懸在可混溶的溶劑中,加熱到聚合物熔點以上5,並不斷攪拌,然後再冷卻到熔點以下直至液滴固化,這樣就得到了穩定的乳液。

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2.噴霧包衣法和包衣鍋包衣法

   噴霧包衣法和包衣鍋包衣法使用熱套管保溫的包衣鍋,在包衣鍋中旋轉固體藥物顆粒並噴射包衣材料。顆粒的大小從幾微米到幾毫米,包衣材料通常以壹定角度從壹邊噴射到包衣鍋中,整個過程是連續的,直到均勻包衣完成,這是片劑和膠囊包衣的典型方法。

   許多包衣的小顆粒具有比包衣片更安全、更壹致的釋放模式。另外不同批的微球可以有不同的包衣厚度,將它們混合可以得到特定的控釋模式。

   Wurster法是壹種對常用包衣鍋包衣法的改進,該方法適合流化床制粒機。固體顆粒在壓縮空氣的作用下流化,溶解的囊材從流化室底部噴射到固體顆粒上,方向與空氣流平行。此外包衣液也可以從上部或旁邊噴到流化顆粒上,這適合於小顆粒的包衣。用流化床包衣技術包得的衣厚度比用包衣鍋包衣要更均勻。用易燃的有機溶劑包衣會帶來壹些問題,因為在密閉的流化室中很可能會發生爆炸,因此設計了防爆裝置,然而在過去的20多年裏開始越來越多地使用水溶性包衣液。

   水溶性包衣液包括水溶性低相對分子質量的纖維素醚、聚甲基丙烯酸酯的乳液聚合膠乳、水不溶性聚合物的分散體(如偽膠乳型的乙基纖維素)。這些無溶劑的包衣液可以包不同的衣,從快崩型的隔離衣到腸溶緩釋衣都可以。Lehmann已經對不同的包衣方法、包衣條件、各種包衣配方以及所使用的設備型號進行了綜述。

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3.凝聚法

    凝聚法是將大分子溶液簡單分離成互不相溶的兩種液相:壹相是黏稠的凝聚相,這相是相對富集的大分子;另壹相是稀的平衡相。凝聚層可以描述成液態結晶和中間相。只有壹個大分子存在時,這種方法稱為單凝聚法。當有兩個或多個帶相反電荷的大分子存在時,則稱為復凝聚法。單凝聚法是由條件改變引起的,這種變化可導致大分子的脫水。單凝聚法可以通過加入非溶劑或微離子,改變溫度等方法來實現,所有這些方法使聚合物間的相互作用超過了聚合物與溶劑間的相互作用。復凝聚法是由兩個或更多大分子間的靜電作用力造成的。

   Bungenberg de Jong等第壹次闡述了固體顆粒也能包裹在凝聚體系中的觀點。利用單凝聚法或復凝聚法靠相分離形成微小的凝聚層小滴,然後沈積或結合形成獨立的凝聚相。凝聚層圍繞著核形成,核可以是藥物顆粒(圖2)。凝聚體系的攪拌可以避免小滴的合並和沈澱,采用加入戊二醛或加熱的方法,小滴可交聯形成穩定的微囊。MadanNixon已對采用凝聚法制備藥物微囊進行了論述。

2 圍繞核的凝聚層形成示意圖