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引言

   壹系列微球制備技術給用藥的可控性提供了各種各樣的可能。這裏所說的可控包括對活性成分的保護和掩蓋,減緩其溶解速度,使其便於運輸,以及使活性成分具有靶向性。這種技術有利於:準確輸送小劑量強藥效藥物;降低在靶組織或靶器官以外的其他部位的藥物濃度;保護給藥前後或到達作用部位前不穩定的化合物。

   載藥微球的性質是和所需治療效果相關的,是由原料和給藥系統制備工藝決定的。

   藥物載體顆粒可能調控著藥物的體內行為。藥物載體的性質對藥物的清除動力學、組織分布、代謝以及與細胞的相互作用影響很大。改變藥效可以增強療效,但利用藥物載體技術治療疾病,需要詳細了解載體與主要的細胞體系和器官的相互作用。就制劑的生產過程和穩定性而言,對給藥系統的局限性也要有充分了解。現在很多材料可用作藥物載體,包括免疫球蛋白、血清蛋白、脂質體、微球、納米粒、微囊,甚至壹些細胞也可以,如紅細胞。

   抗腫瘤藥物、麻醉拮抗劑、甾體激素、促黃體生成激素釋放激素的類似物、彈性蛋白酶以及其他壹些大分子可制成微球。此外,疫苗、活細胞和組織也可以被包囊。

定義及概述

   微球是壹種近似球形的固體顆粒,粒徑大小為11000μm。它由高分子材料、蠟質材料或其他可以對藥物起保護作用的材料組成,這些材料包括合成生物降解聚合物、改性的天然材料(澱粉類、樹膠類、蛋白質類、脂肪類和蠟質類)。天然聚合物包括白蛋白和明膠;合成聚合物包括聚乳酸和聚羥乙酸。

   根據聚合物和藥物的溶解性和穩定性,以及制備過程的安全性和經濟因素,常選擇適當的溶劑溶解聚合物材料。藥物可以在制備過程中或通過隨後吸附的方式以液態或固態形式存在於微球中(圖1)。圖1顯示了兩種形式的微球:壹種是微囊型,藥物被特殊的囊殼完全包裹;另壹種是微基質型,藥物分散在整個微球基質中。

 

1 微球示意圖。(a)由囊化的核組成的微囊;(b)由藥物均勻分散在顆粒中形成的微基質

 

   微球粒徑小,比表面積大。當微球粒徑位於粒徑分布較小端時有膠體的性質。微球的表面性質非常重要,常常決定了它們的活性。實際上,微球制備的原理是依據界面的形成,包括形成界面邊界的高分子材料交聯的方法。<下面所描述的制備方法雖然並不全面,但大家應該記住壹點,如果遵循前面所說的原則,制備微球的唯壹限制是研究者的想象力。

歷史及前景

   在微球內包裹微量藥物的概念可追溯到20世紀30年代,Bungenberg de Jong和合作者們研究了將藥物包裹於凝聚層中。包囊技術的第壹個商業應用是美國國家收銀機公司(National Cash Register Company)生產的無碳復寫紙。在過去的幾十年裏,該項技術和應用已經有了很大發展,被用於農業、食品、家用產品、醫藥、制圖和化妝品行業。

   自從20世紀60年代開始,微球在制藥行業中的潛在應用可能有以下幾方面:

   ·矯味和掩蓋不良氣味;

   ·固化液態藥物以便於應用;

   ·保護藥物免受外界環境的破壞(濕氣、光、熱、氧化)以及避免藥物對機體的刺激(防止註射時的疼痛);

   ·延緩藥物的揮發;

   ·隔離不相容物(其他藥物或輔料,如緩沖液);

   ·改善粉末的流動性;

   ·使毒性大的藥物應用安全;

   ·有助於水不溶性藥物在水性介質中的分散;

   ·生產緩釋、控釋或靶向制劑

   ·和大的植入劑相比,減少突釋的可能。

   在醫學上,微囊已被應用於活細胞和疫苗的包囊。通過對人工培養的細胞和生物分子(如多肽、蛋白質和激素)進行包囊,可改善生物相容性,避免失活或排異類等免疫反應。微球就如隔離材料,直到需要發揮它們生物活性時才使其起效。生物技術行業應用微球包裹生物體和重組生物體以有效地隔離它們。

藥學上的應用

   許多微囊化制劑是最近上市的,如阿司匹林、茶堿及其衍生物、維生素、胰脂肪酶、抗高血壓類、氯化鉀、黃體酮以及避孕激素類組合物。

   使用氯化鉀微囊(Micro-KR.H.Robins公司)可避免因使用氯化鉀造成的胃腸道並發癥。微囊具有可分散性,可控制離子的釋放,從而降低了因氯化鉀局部濃度過高而造成潰瘍、出血或穿孔的可能。人們還發現微球還可用於註射劑或吸入劑。上市產品數量並沒有反映出開展該領域研究的重要性,也沒有反映出使用該技術所應達到的效益。經濟因素是決定微囊制劑數量的關鍵因素。大多數包囊工藝成本昂貴,需要對設備進行大量投資,而用包衣鍋包衣或噴霧包衣以及噴霧幹燥投資較少,因為這些必要設備公司裏壹般可能都已有了。另外需要在專利上出資,主要是因為大多微囊化工藝已受專利保護。

其他應用

   微囊化在其他行業也有很多應用。最著名的微囊化產品是無碳復寫紙、光敏紙、微囊化的香水,如香水帶”(snap-n-burst)和微囊化的香料(scratch-n-sniff)。所有這些產品通常都是通過凝膠和阿拉伯樹膠復合凝聚制得的。Scratch-n-sniff已經用於兒童書籍、食品以及化妝品香型廣告宣傳中。微囊也被廣泛地用作診斷手段,例如,溫度敏感性微囊用於探測腫瘤的溫度變化。

   在生物技術行業,用微囊化的微生物細胞生產重組蛋白質和多肽。將產品保存在微囊中可能有利於產品的收集和分離。包囊的微生物細胞可以增加生物反應器中的細胞裝載量和產率。微囊越小,效果越好,因為較大的表面積對於通過微囊膜進行氣體交換來說是很重要的。具有半透膜的微囊已用於細胞培養。用傳統的細胞培養方法,貓科動物的乳腺腫瘤細胞系是很難生長的,而在微囊中培養已獲得成功。活性炭微囊已用於血灌註。微囊在醫學上的應用有含抗炎藥物微囊的繃帶。微囊化技術的獨特用途是供給生物體營養。Sea bass幼蟲用全蛋白微囊或用含有脂質的微囊來供給食物,脂質可作為它們食物的壹

種補充。

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微球制備

   在微球的制備中,可控的最重要的理化指標有以下幾點:

   ·粒徑及其分布;

   ·聚合物的相對分子質量;

   ·聚合物和藥物的比例;

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   ·藥物和聚合物的總質量。

   這些指標中的每壹個都可能與微球的制備以及藥物的釋放有關。下面我們將討論微囊的制備(指包衣或包囊體系)和微球的制備(指均勻分布藥物的基質體系)。

1.蠟質包衣法和熱熔法

    蠟可以用於包裹顆粒,在熔融的蠟中通過溶解或分散的手段包囊藥物。在高速攪拌下,將蠟狀溶液或混懸液和冷的溶液(例如液狀石蠟)混合,並持續攪拌至少1h,然後將外相(液狀石蠟)輕輕倒出,將微囊混懸在不混溶的溶劑中,空氣於燥。很多乳液也可以用這種方法制備。例如熱的水溶性藥物溶液分散在熔融的蠟中形成W/O型乳液,再在熱的外水相中乳化形成W/O/W型的乳液,然後將整個體系冷卻,收集微囊。對於水溶性好的藥物,非水相可以防止因藥物溶解於外相而造成的損失。另外壹種方法是當初乳加到外水相時快速降溫。

   用蠟包裹制成微囊雖然便宜且常用,但釋藥比聚合物的微囊要快。巴西棕櫚蠟和蜂蠟可以用作包衣材料,為了得到理想的特性,常把它們混合在壹起使用。用蠟包裹的微囊已成功制成片劑。直徑15μm的氣溶膠顆粒可以由脂肪酸或石蠟蒸氣中冷凝包衣制得。這樣的顆粒在體外溶解速率下降,相應的在 Beagle狗肺部沈積後的吸收速率也下降。

   因為聚酸酐經表面溶蝕降解後形成無明顯毒性的小分子,所以聚酸酐也被用於制備微球。將聚合物和活性物質混合後混懸在可混溶的溶劑中,加熱到聚合物熔點以上5,並不斷攪拌,然後再冷卻到熔點以下直至液滴固化,這樣就得到了穩定的乳液。

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2.噴霧包衣法和包衣鍋包衣法

   噴霧包衣法和包衣鍋包衣法使用熱套管保溫的包衣鍋,在包衣鍋中旋轉固體藥物顆粒並噴射包衣材料。顆粒的大小從幾微米到幾毫米,包衣材料通常以壹定角度從壹邊噴射到包衣鍋中,整個過程是連續的,直到均勻包衣完成,這是片劑和膠囊包衣的典型方法。

   許多包衣的小顆粒具有比包衣片更安全、更壹致的釋放模式。另外不同批的微球可以有不同的包衣厚度,將它們混合可以得到特定的控釋模式。

   Wurster法是壹種對常用包衣鍋包衣法的改進,該方法適合流化床制粒機。固體顆粒在壓縮空氣的作用下流化,溶解的囊材從流化室底部噴射到固體顆粒上,方向與空氣流平行。此外包衣液也可以從上部或旁邊噴到流化顆粒上,這適合於小顆粒的包衣。用流化床包衣技術包得的衣厚度比用包衣鍋包衣要更均勻。用易燃的有機溶劑包衣會帶來壹些問題,因為在密閉的流化室中很可能會發生爆炸,因此設計了防爆裝置,然而在過去的20多年裏開始越來越多地使用水溶性包衣液。

   水溶性包衣液包括水溶性低相對分子質量的纖維素醚、聚甲基丙烯酸酯的乳液聚合膠乳、水不溶性聚合物的分散體(如偽膠乳型的乙基纖維素)。這些無溶劑的包衣液可以包不同的衣,從快崩型的隔離衣到腸溶緩釋衣都可以。Lehmann已經對不同的包衣方法、包衣條件、各種包衣配方以及所使用的設備型號進行了綜述。

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3.凝聚法

    凝聚法是將大分子溶液簡單分離成互不相溶的兩種液相:壹相是黏稠的凝聚相,這相是相對富集的大分子;另壹相是稀的平衡相。凝聚層可以描述成液態結晶和中間相。只有壹個大分子存在時,這種方法稱為單凝聚法。當有兩個或多個帶相反電荷的大分子存在時,則稱為復凝聚法。單凝聚法是由條件改變引起的,這種變化可導致大分子的脫水。單凝聚法可以通過加入非溶劑或微離子,改變溫度等方法來實現,所有這些方法使聚合物間的相互作用超過了聚合物與溶劑間的相互作用。復凝聚法是由兩個或更多大分子間的靜電作用力造成的。

   Bungenberg de Jong等第壹次闡述了固體顆粒也能包裹在凝聚體系中的觀點。利用單凝聚法或復凝聚法靠相分離形成微小的凝聚層小滴,然後沈積或結合形成獨立的凝聚相。凝聚層圍繞著核形成,核可以是藥物顆粒(圖2)。凝聚體系的攪拌可以避免小滴的合並和沈澱,采用加入戊二醛或加熱的方法,小滴可交聯形成穩定的微囊。MadanNixon已對采用凝聚法制備藥物微囊進行了論述。

2 圍繞核的凝聚層形成示意圖

 

    在復凝聚法中,有許多可變因素影響著微囊的制備,包括pH,離子強度,大分子濃度、比例和相對分子質量,結果產生了許多可控參數。利用選擇這些參數可以制備具有特定性能的微囊。復凝聚法制得的微囊可制成混懸劑或凝膠劑,也可以混合在栓劑和片劑中。

   盡管已經成功地制備了許多凝聚微囊系統,但還有許多局限性。它們只能在特定pH條件下才能形成,需要用交聯劑或熱輻射使其穩定,保持所形成的包囊則依靠交聯的程度。在某種程度上,pH的局限性可以通過加入水溶性非離子型聚合物,【如聚環氧乙烷(即聚乙二醇)】加以克服。含有少量這樣的聚合物可以在較寬的pH範圍內實現微囊化。例如,使明膠和阿拉伯膠凝聚的pH範圍可以從pH 2.6~5.5擴大到pH 29。此外,對於像明膠、羧甲基纖維素和乙烯馬來酸酐共聚物這些大分子,已經證實了聚合物可導致單凝聚。在水溶性非離子型聚合物的存在下,簡單凝聚的pH範圍也擴大了。例如,明膠的簡單凝聚pH範圍從接近等電點時的pH擴大到pH 5.59.5

   凝聚層的交聯對穩定凝聚層乳滴和形成微囊是必要的。化學交聯劑和熱輻射可能會破壞凝聚層材料,如熱不穩定和化學不穩定的藥物及活細胞。BurgessSingh已經開發了壹種穩定的凝聚層體系,它們不使用化學交聯劑或熱輻射。這種體系可能有助於蛋白質、多肽藥物以及不能使用交聯工藝的其他藥物的轉運。

4.海藻酸鈣微囊

    將海藻酸鈉溶液滴加或噴射到氯化鈣溶液中可以制備微囊。二價鈣離子和海藻酸交聯形成凝膠化的小滴,這些凝膠小滴加到聚賴氨酸溶液中可以形成永久的交聯。LimSun開發這種方法是為了包囊活細胞。人們對這種方法進行調整以滿足不同聚合物的使用。甲殼素因有比海藻酸更好的生物相容性而深受歡迎。傳統的海藻酸鹽小珠是將海藻酸鹽溶液用細孔吸管滴加到氯化鈣溶液中制得的,由於小滴直到臨界質量時才會掉下來,因此小滴相對還是較大的。用泵將海藻酸鹽從吸管中泵出可以形成較小的液滴,振動系統有助於小滴從吸管末端掉下,空氣霧化法也可以形成較小的液滴。

5.噴霧幹燥法

   噴霧幹燥法是壹種在密閉體系中壹步形成微囊的生產工藝,適用於各種材料,包括熱敏性材料。由於生產企業常常有該工藝所需的必要生產設備,因此這種工藝常被商業化應用。由於該工藝過程在密閉體系中進行,對GMP和無菌產品生產是非常理想的。藥物和聚合物包衣材料用適宜的溶劑溶解(水性溶劑或非水性溶劑),或者將藥物混懸於聚合物溶液中,另外也可以溶解或混懸在乳液或凝聚層體系中。例如,生物降解聚丙交酯微囊可以將藥物和聚合物溶解在二氯甲烷中制得。甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的噴霧幹燥微球可以通過將聚合物溶解在水性體系中制得。微球的大小可以通過噴射速度、聚合物藥物溶液的供給速度、噴嘴的大小、幹燥室和收集室的溫度以及這兩室的大小來控制。加入增塑劑可以改善噴霧幹燥制得的產品質量,增塑劑促進了聚合物的凝聚和膜的形成,並提高所形成微囊的圓整性和表面光滑性。

6.溶劑揮發法

溶劑揮發法是微球制備中最新的壹種方法。聚合物和藥物須溶解在有機溶劑中,常用二氯甲烷作溶劑。含有藥物和聚合物的溶液分散在水相中形成小液滴,連續攪拌並升高溫度使揮發性有機溶劑大量從小液滴中揮發,固化的聚合物-藥物顆粒混懸在水相中,最後將這些顆粒濾出。圖3是用該方法制得的聚乳酸顆粒。

3 采用溶劑揮發法制備的酚酞聚乳酸微球的掃描電鏡照片(放大倍數x4000

7.沈澱法

   沈澱法是在揮發法基礎上的壹種改進。乳液是由分散在非極性介質中的極性小液滴組成的,使用助溶劑可以將溶劑從小液滴中除去,聚合物壹藥物濃度的增加引起聚合物壹藥物沈澱從而形成微球的混懸液。

8.冷凍幹燥法

   冷凍幹燥法包括乳液的冷凍。連續相和分散相的相對凝固點是很重要的。連續相溶劑通常是有機溶劑,在低溫低壓下可升華除去。最終小液滴的分散相溶劑被升華除去,剩下的則是聚合物壹藥物顆粒。

9.化學和熱輻射交聯

   由天然聚合物組成的微球是用交聯的方法制得的,天然聚合物有明膠、白蛋白、澱粉、右旋糖酐。在制備的W/O乳液中,水相是含有藥物的聚合物溶液,油相是適宜的植物油或是含有油溶性乳化劑的油性有機溶劑混合液。壹旦形成理想的W/O型乳液,水溶性聚合物就可以用某種交聯方法固化,包括熱處理方法和加入化學交聯劑的方法,例如,在白蛋白中加入戊二醛以形成穩定的化學交聯。如果使用化學交聯或熱輻射交聯,那麽化學交聯劑的量、熱輻射的時間和強度在決定微球的釋藥速率和溶脹性方面起關鍵作用。如果用戊二醛作交聯劑,則殘留的戊二醛可能引起毒性。

納米粒

    納米粒是直徑為101000nm的聚合物顆粒,同樣可以由制備微球用的天然或合成可生物降解聚合物制得。99re在线视频、伊人网易博客、巨乳美女高清大尺度动态白蛋白納米粒可以用前面所提到的交聯方法制得。對於由合成聚合物組成的顆粒制備,常采用懸浮聚合、乳液聚合和膠束聚合的非均相本體聚合工藝。

   水不溶性液體單體和藥物的懸浮聚合可以在連續水相中通過攪拌小液滴分散體的方法得到,所得到的納米粒直徑為101000nm。該過程中溫度必須嚴格控制。在小液滴中常使用引發劑以加快反應速率,水相中可以含有防止凝聚的穩定劑和增加黏度的增稠劑。單體官能團的反應生成聚合物,這種方法的優點是連續相吸收聚合反應產生的熱量使微滴中的溫度變化很小。然而當混懸顆粒中聚合物分子結合時,可能發生顆粒的聚集。令人感到遺憾的是為了避免凝聚而加入的穩定劑和其他添加劑很難從最終產品中除去。

   乳液聚合時,液體單體要在水相‘t,分敞形成直徑為0.05~5nm的小液滴。水相中要加入引發劑和表面活性劑,而且表面活性劑的濃度要高於其臨界膠束濃度,過量的表面活性劑分子形成膠束並使其溶脹,在膠束疏水的內部可溶解部分單體。引發劑的自由基擴散進這些溶脹的膠束中並開始發生聚合。隨著單體的消耗,從乳化的微滴到膠束內部,剩余單體的擴散速率逐漸減小。聚合反應進行時,膠束持續膨脹。增大的表面爭奪可用的表面活性劑,因此影響了參與聚合反應的可用膠束的數量。在低溫條件下這種方法制得的顆粒很小,且數量不多,但是通常顆粒中可能殘留較高濃度的有毒單體。

   膠束聚合不同於乳液聚合,因為單體和藥物全部被包裹在由表面活性劑構成的膠束中。外相的非溶劑阻止了單體從膠束中擴散出來,因此聚合反應進行時顆粒大小的增加是可以忽略的。

表征

1.材料

   用於制備微球的聚合物必須按相對分子質量和純度來表示其特性,但這超出了我們所討論的範圍。這些材料的特性可能和微球的形成相關。應該了解所使用聚合物的黏性和成膜性99re在线视频、伊人网易博客、巨乳美女高清大尺度动态,黏性可能影響微球的成球性、粒徑甚至形狀。Burgess和他的合作者指出,如果凝聚相的黏度太高,在某些pH和離子強度條件下白蛋白-阿拉伯膠不能形成微囊。BufgessCarless建立了壹種根據兩種聚合物所帶電荷預測復凝聚所需最適宜條件的方法。

2.微球

   微球大小可以用不同的方法來表征,包括光學顯微鏡、電阻抗技術(Coulter分析)、遮光技術、光散射技術、激光衍射分析。對於粒徑小於1μm的顆粒,可以用光子相關光譜。電子顯微鏡、掃描電子顯微鏡和掃描隧道顯微鏡可用於觀察微球的表面特性。如果表面有壹些未被包裹的物質或其他壹些汙物存在,可以用Fourler變換拉曼光譜或X射線光電子光譜進行檢測。其他壹些表面表征技術包括用微電泳進行表面電荷分析。表面電荷可以提供關於微球聚集的信息,它是關於體內微球相互作用的重要參數。

   在包裹、潤濕和用包衣材料包裹丸芯物質的黏附方面,表面作用力很重要。常用測定接觸角評價不同液體對固體的潤濕性。當丸芯物的潤濕性差時,就很難或不能形成微囊。例如,溶解在四氫呋喃-環己烷中的Eurdragit RS不能使活性炭顆粒成囊,但能使重鉻酸鉀成囊。油滴的表面疏水性已經被證明會影響它們吸收進入復凝聚的小滴,油的吸收直接和小滴界面的親水親油平衡值(HLB)相關。改變表面性質的添加劑如表面活性劑可影響丸芯材料的吸收。

3.生物學分布

    關於進入體內微球的處置已有深入研究。微球用放射性元素標記,通過閃爍粒計數法或閃爍掃描法來研究其分布。由於顆粒大小的作用,這項工作主要集中在組織分布研究,結果發現粒徑小於7μm的趨於集中在肝臟的網狀內皮組織系統中,而粒徑在715μm的顆粒趨於集中在肺的毛細血管系統中。各種微球的急性毒性、組織相互作用、細胞相互作用和蛋白質相互作用已經被研究,結果表明微球的毒性是和劑量以及微球大小有關。服用微球後的初期炎癥反應是和觀察到的中性粒細胞及巨噬細胞出現吞噬作用相壹致的。微球影響不同種類細胞和組織的程度可能和所用聚合物的表面性質及粒徑有關。例如,已經證實和聚DL-丙交酯微囊結合的纖維蛋白原影響了表面電荷的性質。這種現象和表面疏水性有關,實際上親水性包衣能減少肝臟和腹膜巨噬細胞對微球的攝取。

治療上的應用

1.靶向

   用微球和其他膠體載藥系統可以使藥物在體內靶向特定部位。在本書其他章節有關於膠體輸送系統靶向的論述。微球靶向可以是被動靶向、主動靶向、轉移靶向或物理靶向。在被動靶向中微球遵循體內的自然分布(依據粒徑、外形、表面性質、顆粒的形變和給藥途徑)。99re在线视频、伊人网易博客、巨乳美女高清大尺度动态在主動靶向中改變了微球的自然分布(如連接有定位導向劑,像單克隆抗體和外源凝集素)。轉移靶向也就是阻斷微球的自然分布,例如,部分或全部削弱網狀內皮組織系統的細胞功能,否則這些細胞能吞噬微球。物理靶向指在外部影響下實現靶向,例如,通過改變溫度或磁場來引導微球到達指定部位。

   靶向程度可通過將藥物集中到體內特定區域、特定器官(如肺部)、細胞的特定族(如Kupffer細胞),甚至細胞內結構(如溶酶體或細胞核)來實現。非腸道給藥後,與引導微球到達體內特定部位相關的問題在本書的膠體與膠體藥物輸送壹章中討論。

   用微球也可實現口服靶向。研究發現粒徑小於10μm的靶向派伊爾結,小於5μm的微球通過淋巴轉運到巨噬細胞內,大於5μm的微球則留在派伊爾結。口服內毒素疫苗微囊後,有效地在內臟淋巴組織中轉運並釋放。

2.控釋

    從微球中釋藥的速度決定了它們的治療作用。釋放是由藥物和聚合物的分子結構、聚合物對降解的抗性、表面積以及微球的多孔性所決定的。儲庫型輸送系統延長了藥物在全身循環的停留時間,開始時關註其零級溶出動力學特性,血漿中藥物濃度和時間呈線性關系。99re在线视频、伊人网易博客、巨乳美女高清大尺度动态理想情況是大部分溶出時間內血藥濃度與時間無關,在治療窗內維持最佳血藥濃度。

   在多孔聚合物休系中,釋藥速率受給藥裝置的表面積控制,表面積和形狀直接相關。現已有對從不同幾何形狀的聚合物體系中釋藥情況的描述。片狀或棒狀的比球形的更容易達到零級釋放。球形的釋藥速率可能源自聚合物的擴散或溶蝕。已經對擴散控制的釋放進行了深入研究,可用數學方程來描述它。

   微球的內部結構可能因為所用微囊化工藝的不同而不同。儲庫型微囊有壹用聚合物包裹藥物的核。在完整的微球中,藥物均勻地分散在整個聚合物骨架中。

   用藥物從聚合物輔料中擴散的方式來實現對藥物從微球中釋放的控制,當聚合物溶蝕時包裹的藥物開始擴散,並從聚合物微球的孔道中釋放出來。如果藥物從沒有被溶蝕的聚合物中擴散出來,那麽釋藥和微球的表面積以及藥物轉運到外周環境中的通道長度有關。例如,用減小粒徑的方法增加表面積,從而可以導致釋藥速率的加快。骨架中藥物遷移長度可以通過調節微球的載藥量來控制。載藥量高的微球比載藥量低的釋放活性成分的速度要快。藥物和輔料的理化性質(如相互的滲透性、聚合物的特性、結晶度、增塑劑和填充劑的內含物、聚合物的濃度)會影響藥物的釋放速率。

2.1儲庫型微囊的釋藥

    影響藥物釋放的因素可以用對最簡單系統(儲庫型微囊)的釋藥研究來闡明。從這樣的結構中藥物擴散不僅包括穿過各向同性介質的轉運(如溶液中的藥物),還包括穿過聚合物膜的轉運。穿過聚合物膜的藥物轉運包括在膜高濃度壹側聚合物中藥物的溶解和在降低藥物濃度作用下的跨膜擴散。此外,藥物轉運的驅動力是膜兩側的濃度差,當膜低濃度壹側的藥物溶解度降低時,濃度差也趨於減小。因此,溶解性差的藥物的溶解速率可能是限制藥物釋放的重要因素。

   設想壹球形儲庫型裝置,該裝置中核心物質的熱力學行為是不變的,包衣層是惰性、均壹且厚度均勻。從Fick定律推出穩態釋藥速率為

    1

式中:r0ri分別為外、內半徑;D為藥物的擴散系數;K為分配系數;c為包衣層兩側的濃度差。假設方程(1)右邊的所有參數保持恒定,要是核心物質的活性不變,那麽c也不變。方程(1)對穩態期積分表明藥物是以零級釋放。因為藥物必須穿過的膜是厚度均勻的,用轉運距離和表面積保持恒定可以解釋這種釋藥行為。但如果核心物質的熱力學行為不是恒定的,那麽藥物就以壹級釋放。

   在釋藥速率方而,考慮邊緣效應也許是必要的。在給藥裝置表面上較高藥物濃度的邊緣層會阻礙藥物通過擴散釋放。在給藥裝置中,溶解度低的藥物和有不規則表面的微粒會使邊緣層的影響更明顯。從這個簡單例子,可以發現,各種因素都影響儲庫型微粒的釋放速率。

2.2完整微型骨架的釋藥

    在完整微球中,藥物的轉運距離不是固定的,因為中心的藥物比靠近表面的藥物轉運距離長,因此藥物釋放速率隨著時間成指數下降。

   然而,完整的微球能使藥物以近似恒速釋放。為了形成類似於儲庫型微囊的結構,可以增加微球核心的載藥量。制備由最合適的顆粒大小(粒徑分布)組成的聯合體使其達到恒定的藥物釋放速率。用溶蝕性聚合物制備同時具有最大溶蝕與最小擴散的微球可以使釋藥速率恒定。盡管這些理論講起來簡單,但用起來很難,因為和很多因素有關,每壹個因素都可能使工藝復雜。

3.活細胞的包囊

   微囊已經作為潛在的人造細胞(1964Chang第壹次闡述)和固定活細胞的方法被研究。人們研究了人造細胞可能的醫學應用,如人造肝臟、人造腎臟和紅細胞的代替品。活細胞的包囊已作為無免疫排斥的組織移植方法被研究。因為抗體會引起移植細胞的排異或損傷,為了使高相對分子質量的抗體不能透過,但對於小分子如氧氣、營養物質和在內部產生治療作用的藥物(如激素——胰島素)是可以透過的,包囊的膜必須是半透過性的。包囊過程必須對細胞沒有損害並且無苛刻的條件,如在包囊過程中不使用有機溶劑和加熱。最終的微囊必須是無菌的、穩定的和可生物相容的。哺乳動物的細胞包囊比微生物細胞包囊要難,因為哺乳動物的細胞膜更易破,並且在包囊過程中必須註意保護。溫度、pH、離子強度和溶劑試劑的毒性要嚴格控制。活細胞微囊化的通常方法是在保護凝膠中包裹細胞,在凝膠滴周圍形成永久性的膜。LimSun建立的海藻酸鈣凝膠法已經成功用於哺乳動物的細胞。人們設計了壹種微囊化系統,該系統既具有易於設定海藻酸鹽性質的特點,又具有水凝膠聚合物的穩定性和生物相容性,包括海藻酸-HEMA接枝共聚物。

    固定化胰島能響應外界葡萄糖濃度並釋放胰島素到全身循環。大量動物研究表明,海藻酸-聚賴氨酸包囊的胰島在兩到二周時間內成功地改善了大鼠的糖尿病癥狀。

   固定化細胞也被用於生物技術生產蛋白質分子。例如,被包裹的雜交瘤細胞已被用於單克隆抗體的生產中,將單克隆抗體包裹在微囊中,這樣相對於在培養基中直接生長雜交瘤細胞更容易收集抗體。微囊容易從培養基中分離,並容易破囊以收集抗體。從培養基中分離抗體有很多純化步驟,而且每步產品都有損失,損失的程度和處理效率有關。活疫苗也可被包囊。例如,卡介苗被包囊在海藻酸鹽聚賴氨酸-海藻酸鹽系統中。

滅菌

   用於註射的微球必須是無菌的。無菌操作通常可以達到滅菌的目的。成品不能經受最終滅菌,最終滅菌會破壞輸送系統,改變釋藥模式,或者破壞靶向性。另外,包裹的藥物或生物活性物質不能耐受滅菌所需的熱量。盡管微球外部的無菌情況可以用平皿接種法加以考察,但考察微球內部是否不受細菌汙染就很難了。微球可以被破壞,但這種方法可能引起假陰性或假陽性結果。現在已經建立了壹種不破壞微囊的檢測方法,這種方法對存在於微球系統內部活生物體的新陳代謝進行檢測。

   當微球作為商品上市時,滅菌是許多必須被提到的方面中的壹個。最有效地實現產品開發就是要處方和工藝設計同時進行。作為藥物轉運系統,關於微球工業化生產的出版物很少。